海内外药物研发领域近期部分进展情况速递

  鲁网9月1日讯 8月31日，来自药物研发行业咨询协会的最新一期公开数据显示，近段时间部分海内外药物机构和企业纷纷披露药物研发进展情况，下面是部分情况汇总。

  一、华东医药小分子GLP-1R激动剂获批临床

  8月15日，国家药监局药品审评中心官网公示，华东医药子公司中美华东申报的1类新药HDM1002片获批临床，拟开发治疗成人2型糖尿病。根据华东医药公开资料，HDM1002为该公司研发的小分子GLP-1R激动剂。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。同时它还能够能延缓胃排空和抑制食欲。因此，GLP-1被认为是治疗肥胖症和2型糖尿病的有力靶点。

  公开资料显示，目前中国已上市的GLP-1R激动剂均为肽类注射剂，存在长期频繁注射或患者依从性较差等问题。HDM1002是华东医药自主研发的小分子GLP-1R激动剂，本次在中国获批临床的适应症为成人2型糖尿病。根据华东医药官网资料，该产品也已经于2023年4月完成美国IND申请递交。

  二、阿斯利康三款1类新药在中国获批临床

  7月15日，国家药监局药品审评中心官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）三款1类新药获得临床试验默示许可，分别是：1）抗体偶联药物（ADC）AZD9592，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤；2）松弛素模拟物AZD3427注射用浓溶液，拟用于治疗心力衰竭合并左心疾病所致肺高血压；3）口服雌激素受体降解剂（SERD）AZD9833片，拟用于中或高复发风险的雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）早期乳腺癌患者的延长治疗。

  AZD9592是一款以EGFR-cMET为靶点的创新产品，利用阿斯利康内部专有的ADC技术研发，以拓扑异构酶-1为载药。它可通过靶向癌细胞表面的EGFR和cMET蛋白，并将细胞毒性药物直接递送至癌细胞。这种有针对性的方法旨在最大限度地减少对健康细胞的损害并减少副作用。AZD3427是阿斯利康心血管疾病领域在研管线中的一款松弛素模拟物。松弛素（Relaxin）是一种内源性异二聚胰岛素样肽，在心血管系统中具有有益的生理作用，并且具有较好的安全性。    

  许多临床前和临床研究表明，松弛素可能通过增强内皮介导的血管舒张机制、促进心血管系统中的心脏保护和抗纤维化作用，对心脏和血管产生有益作用。AZD9833（camizestrant）是一款下一代口服雌激素受体降解剂（SERD）。SERD可通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，降低雌激素受体水平，从而抑制癌细胞的生长。

  三、FDA拒绝批准新型HER2 ADC SYD985上市

  7月25日，Byondis宣布收到FDA就SYD985用于治疗HER2阳性乳腺癌的生物制品许可申请（BLA）发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，需要更多的信息来支持审批决定，这些信息也需要额外的时间来审查。Byondis方对FDA的决定感到遗憾，但是也表示将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市。SYD985的上市申请已于2022年7月获欧洲药品管理局（EMA）受理，目前该机构尚未作出审批决定。SYD985的BLA主要是基于关键III期TULIP研究的数据。

  该试验是一项随机、多中心、开放标签的临床试验（n=436），比较了SYD985与医生选择的方案（physician’s choice, PC）治疗不可切除的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。Byondis在ESMO 2021大会上公布了TULIP3研究的初步结果。结果显示，相比于PC组，SYD985组患者的PFS显著延长（7.0 vs 4.9个月；HR=0.64；P=0.002）。

  此外，SYD985组患者的总生存期（OS）呈改善趋势，HR为0.83（P=0.153）。SYD985（trastuzumab duocarmazine）是Byondis利用其专有的基于duocarmazine的linker-drug技术平台ByonZine®开发的新一代HER2 ADC，由曲妥珠单抗和可切割的linker-drug缬氨酸-瓜氨酸-seco-DUocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole（vc-seco-DUBA）组成。SYD985与癌细胞表面的HER2结合后被细胞内化，随后linker在蛋白酶的作用下断裂，释放出细胞毒素药物seco-DUBA，诱导DNA损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。

  四、君圣泰医药HTD1801治疗2型糖尿病II期研究成功

  5月15日，君圣泰医药（HighTide Therapeutics, Inc.）宣布其核心产品HTD1801在针对2型糖尿病（T2DM）患者的2期临床试验中达到主要终点以及多个重要次要终点。数据显示，与安慰剂组相比，HTD1801治疗组达到优效且有临床意义的糖化血红蛋白（HbA1c）改善，且安全性和耐受性与安慰剂组相似。公开资料显示，HTD1801是君圣泰医药的核心产品。君圣泰医药主要产品有： 一个是NASH：2a期临床研究已达到首要终点及多个关键次要终点，2b期临床试验已启动，该产品已获得美国FDA快速通道资格认定，是NASH领域首个获得该认定的中国原创新药；第二个是T2DM：2期临床试验已完成 ，3期临床研究即将启动，2期研究结果显示核心产品可显著降低受试者的糖化血红蛋白水平和血糖水平，同时可显著改善肝功能相关生物标记物，实现“糖肝共治”，且对于肝功能异常的受试者，改善作用更加明显；第三个是PSC和原发性胆汁性胆管炎（PBC）：已完成2期临床试验，试验结果达到了首要终点及关键次要终点，PSC已获得美国FDA孤儿药资格认证和快速通道资质认证。

  君圣泰医药（HighTideTherapeutics, Inc.）是一家全球一体化的新型生物技术公司 ，专注代谢性疾病、消化系统疾病等领域的重大未满足临床需求。公司立足源头创新，以患者的综合临床获益和整体健康改善为目标，开发First-in-Class、多功能、多靶点、多适应症的原创新药。

  君圣泰医药以国际标准开发产品，在美国、澳大利亚、加拿大、中国等全球多个国家同步开展了十多项临床试验，产品的安全性和有效性获得多方验证，推动了传统天然产物的现代化和国际化，核心产品HTD1801已获得美国FDA授予的2项快速通道资格认定及1项孤儿药资格认定。

  君圣泰医药的临床研究成果获得多家国际知名行业权威及国际知名学术期刊认可，从2019年起，公司连续多年将多项临床研究成果发布于世界权威肝脏病会议，并入选2021年美国肝病学会年会（AASLD）“The Best of The Liver Meeting”  ；曾多次在欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上展示重磅临床研究结果  。2020年，在Lipid in Health and Disease发表HTD1801在高脂血症患者中完成的2期临床试验数据  。2021年，Nature子刊Nature Communications在线发表HTD1801对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）合并2型糖尿病（T2DM）患者的临床2期试验数据，并被主编选为“精选论文”（Featured Article）。2022年，HTD1801在成人原发性硬化性胆管炎（PSC）患者中完成的临床2期研究结果在American Journal of Gastroenterology发表。2023年，EASL大会上展示HTD1801显著降低NASH患者校正T1加权成像（cT1）的临床数据。

  君圣泰医药自主研发的新药全部拥有100%全球知识产权，申请发明专利128项，专利授权覆盖中国、美国、欧洲、澳大利亚、新西兰、俄罗斯、新加坡、日本亚洲等全球主要国家和地区。基于自主知识产权，公司已研发出一条包含5款专利候选药物的管线，涵盖9种适应症，在全球推进多项中、后期临床试验。

  在分子机理上，君圣泰医药的HTD1801具有标本兼治的特点，可以改善多条代谢通路、减少炎症、优化肠道菌群等，其设计理念与现有药物不同，深具创新性。本次公布的是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期

  君圣泰医药发展历程很快，2011年-2016年：2011年公司设立，原创新药完成了创新分子临床前研究及专利申请，产品获得美国FDA孤儿药资格认定；2017年-2018年：君圣泰医药在美国、澳大利亚、加拿大等国家启动全球临床试验，核心产品获得美国FDA的2项快速通道资格认定，获2项中国“十三五重大新药创制”重大专项课题。 2019年-2020年：核心产品启动并完成多项全球临床2期试验，研究结果达到了主要终点及多个次要终点，产品的安全性和耐受性也获得了多方验证，且多个临床研究数据在国际知名肝病会议上展示。  2021年-2023年：推动多项产品临床中后期，超过四项2期临床研究取得了积极数据，公司从2019年至今，被认定为国家高新技术企业。

  五、中生康元个性化肿瘤DC疫苗IND获批

  7月15日，据CDE官网公示，中生康元生物科技（北京）有限公司的个性化树突状细胞注射液获得临床试验默示许可，拟用于治疗恶性实体肿瘤。个性化树突状细胞注射液（ZSNeo-DC1.1注射液）是一款负载多个肿瘤新生抗原多肽的治疗性肿瘤DC疫苗产品，通过体外诱导分化培养的患者自体树突状细胞（DC细胞），自然agn 和递呈由体外化学合成得到肿瘤新生抗原多肽，制备成高纯度活DC细胞制剂，经局部皮下注射到肿瘤患者体内，活化和扩增肿瘤抗原特异性T淋巴细胞，激活全身抗肿瘤免疫反应。DC细胞是抗肿瘤免疫应答的核心和基础，也是理想的治疗性肿瘤疫苗的抗原递送载体。

  DC疫苗制备简单，功能强大，和其他治疗性肿瘤疫苗相比，DC疫苗具有以下几方面的优势：第一，对肿瘤细胞的清除精准高效，能够有效修复、恢复和增强患者自身细胞免疫功能，打破肿瘤患者体内免疫耐受状态，实现免疫重建；第二，能持续动员体内各种细胞因子参与清除肿瘤细胞，在清除肿瘤细胞的同时极大降低对正常细胞的损伤，具有极高安全性；第三，回输的DC细胞可以激活静息T细胞产生初次免疫应答细胞（一个DC细胞能激活100～3000个T细胞），少部分成为能长期存活的记忆性T细胞，下一次接触到同类型肿瘤细胞后可以立刻启动高强度免疫应答。

  因此肿瘤新抗原DC疫苗重建的免疫防护系统可以持续发挥作用数十年，实现治疗和预防的有机结合。

  六、阿斯利康RSV单抗Nirsevimab拟纳入优先审评

  8月16日，CDE官网显示，阿斯利康的Nirsevimab注射液拟纳入优先审评，适用于预防以下婴幼儿呼吸道合胞病毒（RSV）引起的下呼吸道感染：即将进入或在第一个RSV感染季期间出生的新生儿和婴儿。5月12日，该产品上市申请已获药监局受理。     

  2022年11月4日，nirsevimab在欧盟迎来全球首批，商品名为Beyfortus，用于新生儿和婴儿，帮助他们在首个呼吸道合胞病毒（RSV）流行季到来时预防RSV下呼吸道感染疾病。这是首个且唯一、可广泛应用于婴儿人群的单剂次被动免疫制儿，或健康状况特殊的婴儿。多项研究证明了Beyfortus的疗效和安全性，包括III期MELODY、II/III期MEDLEY和一项IIb期临床研究。RSV是引起婴儿下呼吸道感染最常见的病原，包括毛细支气管炎和肺炎。RSV也是导致全球婴儿住院的首要致病因素，且大多数住院发生在健康足月婴儿中。

  目前国内尚无治疗或预防RSV的药物，艾棣维欣的RSV疫苗ADV110已进展至II期临床，优锐医药从Bavarian Nordic引进的MVA-BN RSV疫苗已在国内获批临床，而爱科百发、歌礼制药、联拓生物等公司则专注于开发RSV治疗性药物。今年3月，GSK已在中国递交RSV疫苗GSK3844766A的临床试验申请，该款疫苗已于5月3日获FDA批准上市。5月8日，苏州旺山旺水生物医药口服核苷类抗病毒药物氢溴酸氘瑞米德韦干混悬剂（VV116）获CDE批准临床，拟用于治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染。

  七、恒瑞旗下两款1类新药在国内获批临床

  7月16日，恒瑞医药发布公告，旗下两款新药SHR0302口服溶液以及SHR-2017注射液已获批临床。SHR0302是一种高选择性的JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应，拟用于移植物抗宿主病的治疗。本品作为口服溶液剂，具有分散度大、吸收快，且有很好的患者顺应性。

  目前，针对该适应症的JAK抑制剂，国内仅有芦可替尼片于2023年3月获国家药监局批准上市，用于对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上急性移植物抗宿主病患者的治疗。2022年芦可替尼片全球销售额约为39.7亿美元。

  截至目前，SHR0302相关研发项目累计已投入研发费用约为72933万元。SHR-2017注射液是由恒瑞自主研发的双特异性抗体产品，拟用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者中骨相关事件的预防。目前，暂无同靶点双抗产品获批上市。截至目前，SHR-2017注射液相关项目累计已投入研发费用约为1592万元。

  八、阿斯利康CD3/CLDN 18.2双抗AZD5863申报临床

  7月16日，CDE网站显示，阿斯利康的CD3/CLDN 18.2双抗AZD5863在国内申报临床。该产品为第5款在中国申报临床的CD3/CLDN 18.2双抗。AZD5863（原研发代号：HBM7022）是和铂医药利用其专有的HBICE（基于HCAb的免疫细胞衔接器）技术平台开发的一款全人源双特异性抗体，其采用了二价高亲和力抗CLDN 18.2和单价低亲和力抗CD3的结构，在保证高杀伤活性的同时，降低了产生细胞因子风暴的风险。

  2022年4月，阿斯利康与和铂医药达成协议，以3.5亿美元的总交易额获得AZD5863的全球独家权益。临床前研究显示，AZD5863不但对CLDN 18.2阳性的胃癌有显著效用，还对胰腺癌和CLDN 18.2突变的胃癌有很好的效用。

  目前，全球共11款在研CD3/CLDN 18.2双抗，其中4款已进入临床阶段，分别为AMG 910（安进/百济神州）、ASP2138（安斯泰来/Xencor）、IBI389（信达生物）和QLS31905（齐鲁制药）。

  九、 Viking NASH新药VK2809 IIb期研究成功

  8月16日，Viking宣布肝靶向性甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂VK2809治疗非酒精性脂肪肝炎（NASH）的IIb期Voyage研究达到主要终点。Voyage是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估VK2809在经活检确认的伴肝纤维化NASH患者中的有效性、安全性和耐受性。入组患者必须满足通过磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量的肝脏脂肪含量≥8%、NASH活动度评分（NAS）≥4且肝纤维化1-3级（F1~F3）的条件。最多25%的入组患者伴有1级肝纤维化，并且这些患者至少有患糖尿病、肥胖或高血压等疾病之一的风险。研究的主要终点为第12周患者肝脏脂肪含量的变化，次要终点为第52周肝活检的组织学情况和肝纤维化无恶化的患者比例。结果显示，与安慰剂组相比，VK2809（1~10mg）组患者的中位肝脏脂肪含量具有统计学意义的降低（-37.5%~-55.1% vs -5.4%），2.5~10mg组平均肝脏脂肪含量也具有统计学意义的降低（-36.8%~-51.7% vs -3.7%）。

  重要的是，VK2809组肝脏脂肪含量至少降低30%的患者比例最高达84.9%。此外，与安慰剂组相比，VK2809组患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化的脂蛋白水平亦显著降低。安全性方面，VK2809组报告的治疗相关不良事件（TRAE）的严重程度大多（94%）为轻度或中度。（本网记者）